Едни от първите жители на тези земи са траките, които обитават областта още от трето хилядолетие преди новата ера. Около града се намират останките на много тракийски могили. С включването на селището в пределите на Първата българска държава Кнежа получава и своето наименование. Тогава в района е изпратен болярин, които да се заеме с управлението на местността. Местните го наричат „кънъз“ (в превод – кмет). Другата версия за произхода на името е свързана с тезата, че още през VII век тук се настанява племенна общност, наричана кнаж. Според трети тълкования пък Кнежа носи името на стария босненско-български владетелски род Кнежевич, населявал местността през XIV век.